Caratteristiche generali dei farmaci del gruppo alfa2-agonista

Clinica dell'Istituto di ricerca sulla terapia sperimentale del KO Russian Oncology Center intitolato a N. Blokhin Accademia Russa delle Scienze Mediche con la Clinica Veterinaria "Biocontrol", Anesthetic Veterinary Society - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornyushenkov

Gli agonisti dei recettori alfa2-adrenergici (agonisti alfa2-adrenergici, alfa2-agonisti) hanno molti effetti sull'organismo, tra i quali la sedazione e l'analgesia sono i più significativi. Uno dei primi farmaci del gruppo alfa2-agonista è la clonidina, che è ancora utilizzata nella medicina umana come agente antipertensivo. La xilazina come agente antipertensivo non ha messo radici nella medicina umana a causa delle sue spiccate proprietà sedative, ma grazie a queste proprietà ha guadagnato una grande popolarità nella medicina veterinaria. Poi, alla fine degli anni '60. il meccanismo della sua azione era sconosciuto, in seguito si è scoperto che è un agonista specifico dei recettori alfa2-adrenergici. Qualche tempo dopo, i medici specialisti hanno richiamato l'attenzione sulle nuove proprietà degli alfa2-agonisti e hanno iniziato uno studio attivo di questi farmaci negli esseri umani. In anestesiologia medica, è ora consentito l'uso di un solo farmaco di questo gruppo: la dexmedetomidina, ma nell'anestesia veterinaria diversi farmaci del gruppo alfa2-agonista hanno trovato ampia applicazione contemporaneamente. Oltre alla xilazina, nella medicina veterinaria vengono utilizzati alfa2-agonisti come detomidina, medetomidina, dexmedetomidina e romifidina. La medetomidina è una miscela di due isomeri - levomedetomidina e dexmedetomidina, di cui solo il secondo ha attività contro i recettori alfa2-adrenergici. La medetomidina e la dexmedetomidina sono considerate i farmaci più promettenti e sono attualmente i più attivamente studiati..

I principali effetti degli alfa2-adrenoagonisti sono ansiolisi, sedazione, simpaticolisi e analgesia. Gli alfa2-agonisti non sono anestetici nel senso letterale del termine e hanno un uso limitato come monocomponente per anestesia e analgesia, ma il loro uso in combinazione con altri sedativi, analgesici e anestetici in alcuni casi migliora la qualità dell'anestesia e riduce notevolmente la necessità di quest'ultimo. I recettori alfa2-adrenergici si trovano in varie parti del corpo, sia nel sistema nervoso centrale che oltre. Possono essere localizzati presinapticamente e postsinapticamente; sono noti anche recettori extrasinaptici alfa2-adrenergici. Il ligando naturale per i recettori alfa2-adrenergici è la norepinefrina. Ansiolisi e sedazione sono principalmente associate alla stimolazione dei recettori alfa2-adrenergici postsinaptici del locus coeruleus del tronco cerebrale (Lemke, 2004). L'effetto analgesico è mediato principalmente dall'attivazione dei recettori alfa2 noradrenergici presinaptici nelle corna dorsali del midollo spinale. L'attivazione dei recettori alfa2-adrenergici del centro vasomotorio midollare porta ad una diminuzione del rilascio di norepinefrina e ad una diminuzione dell'attività simpatica centrale, che si manifesta con una diminuzione della frequenza cardiaca e una diminuzione della pressione sanguigna (Mizobe e Maze, 1995). I vari alfa2-agonisti differiscono l'uno dall'altro principalmente nella durata dell'azione, nonché nella specificità e selettività dell'azione in relazione ai recettori alfa2-adrenergici. Pertanto, la specificità relativa della xilazina per i recettori alfa2 / alfa1 è 160, mentre la specificità di clonidina, detomidina e dexmedetomidina è rispettivamente 220, 260 e 1620 (Virtanen, 1989). D'altra parte, ci sono differenze significative nella sensibilità a diversi alfa2-agonisti in diverse specie animali. Ad esempio, i bovini sono 10 volte più sensibili alla xilazina rispetto ai cavalli e ai cani, ma hanno la stessa sensibilità alla medetomidina dei cani e quasi la stessa o anche meno sensibilità alla detomidina rispetto ai cavalli. Allo stesso tempo, i suini sono molto resistenti all'azione degli alfa2-agonisti (Adams, 2001). È possibile che la diversa risposta in diverse specie animali sia associata all'espressione e alla funzione di diversi sottotipi di recettori alfa2-adrenergici, nonché alla specificità di vari farmaci in relazione ai recettori alfa2 e alfa1-adrenergici..

L'effetto analgesico degli alfa2-agonisti è più pronunciato con la somministrazione epidurale o subaracnoidea (Sabbe et al., 1994). Quando somministrati per via sistemica, gli alfa2-agonisti mostrano anche attività analgesica, ma spesso è difficile distinguere la vera analgesia dall'incapacità di rispondere a stimoli dolorosi..

Sul sistema cardiovascolare, gli alfa2-agonisti hanno un effetto a due fasi, che è particolarmente pronunciato dopo un'iniezione in bolo del farmaco. La prima fase è caratterizzata da un aumento temporaneo della pressione sanguigna subito dopo la somministrazione di un alfa2-agonista per effetto della vasocostrizione e da un aumento della resistenza vascolare periferica, che è associata all'attivazione dei recettori postsinaptici alfa2-adrenergici delle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni. Un aumento della pressione sanguigna, a sua volta, aumenta l'attività dei barocettori, che causa bradicardia vagale riflessa. Inoltre, quando il farmaco passa attraverso la BBB e lo sviluppo di effetti centrali, si osserva una graduale diminuzione della pressione sanguigna, sebbene la resistenza vascolare periferica rimanga elevata (Pypendop e Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); rimane la bradicardia, che è considerata una conseguenza della simpaticolisi. È interessante notare che, poiché la dose di medetomidina viene aumentata da 1 μg / kg a 5 μg / kg, la bradicardia diventa più pronunciata e con un aumento della dose da 5 μg / kg a 20 μg / kg, la frequenza cardiaca rimane pressoché invariata (Pypendop e Verstegen, 1998). Studi recenti suggeriscono che gli effetti centrali degli alfa2-agonisti possono contribuire allo sviluppo della bradicardia all'inizio dell'azione (Hankavaara, 2009).

La gittata cardiaca sullo sfondo dell'azione degli alfa2-agonisti diminuisce a causa di una diminuzione della contrattilità e di un rallentamento della frequenza cardiaca. In uno studio sui cani, con una diminuzione del 10% della contrattilità e del 33% della frequenza cardiaca, la gittata cardiaca è diminuita del 50% e con una diminuzione della contrattilità del 20% e della frequenza cardiaca del 60%, la CO è diminuita del 70% (Carter et al., 2010 ). Si ritiene che gli alfa2-agonisti non abbiano un effetto inotropo negativo diretto sul miocardio e la diminuzione della contrattilità sia mediata dalla simpaticolisi da un lato e dall'aumento della resistenza vascolare periferica dall'altro. Con l'infusione di piccole dosi di alfa2-agonisti senza un'iniezione in bolo del farmaco prima dell'inizio dell'infusione, la bifasicità è meno pronunciata. Già all'inizio dell'infusione nei cani si ha una graduale diminuzione della frequenza cardiaca e una diminuzione della gittata cardiaca, che continuano a diminuire con l'aumentare della concentrazione del farmaco nel sangue. La pressione sanguigna all'inizio dell'infusione aumenta leggermente o rimane invariata, dopodiché inizia a diminuire gradualmente, mentre la resistenza vascolare periferica continua ad aumentare e rimane elevata per tutto il periodo di infusione (Carter et al., 2010). Ciò non è coerente con il precedente suggerimento che la diminuzione della pressione sia associata alla vasodilatazione, che si sviluppa nella seconda fase..

L'aumento della resistenza periferica aumenta il postcarico miocardico e può peggiorare il rigurgito negli animali con endocardiosi della valvola mitrale (Pascoe, 2009). Inoltre, nei cani, gli alfa2-adrenoagonisti causano frequentemente blocco atrioventricolare di grado 1 e 2 (Haskins et al., 1986) e sono stati segnalati anche casi di battiti ventricolari prematuri (Moens e Fargetton, 1990). Nei gatti, secondo Lamont et al. (2001), la medetomidina porta ad una diminuzione della contrattilità e della gittata cardiaca e ad un simultaneo aumento della resistenza vascolare periferica e della pressione venosa centrale; allo stesso tempo, la pressione sanguigna, il pH, l'ossigeno e il voltaggio dell'anidride carbonica non cambiano. Secondo gli stessi autori, l'uso di alfa2-agonisti può svolgere un ruolo positivo negli animali con cardiomiopatia ipertrofica e ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (Lamont et al., 2002).

Gli alfa2-agonisti possono causare depressione respiratoria, il cui grado varia notevolmente e dipende sia dalla dose del farmaco che dall'uso contemporaneo di altri farmaci. In alcuni casi, l'ipoventilazione può diventare grave. I cani che ricevono la somministrazione endovenosa in bolo di medetomidina o dexmedetomidina possono manifestare apnea a breve termine e lieve cianosi, che di solito non è associata a ipossiemia grave (Kuusela et al., 2000). La somministrazione di ketamina a cani precedentemente trattati con xilazina può portare a una grave ipoventilazione e ad una diminuzione del pH del sangue arterioso in presenza di acidosi respiratoria (Haskins et al., 1986). L'ipossiemia associata all'uso di alfa2-agonisti è una complicanza comune negli ovini ed è particolarmente pronunciata con la somministrazione endovenosa rapida del farmaco; anche in questa specie animale si verificano frequenti casi di edema polmonare quando si utilizzano alfa2-agonisti (Kästner, 2006).

Haskins et al. (1989), tra gli altri effetti degli alfa2-agonisti, notano una diminuzione dello spazio morto, una diminuzione della resistenza polmonare e un aumento del volume corrente; tuttavia il trasporto O2 a tessuti secondo questi autori diminuzioni. Benson et al. (1985), analizzando le cause di morte inspiegabile nei cani dopo l'anestesia con xilazina con ketamina, suggeriscono che la diminuzione della perfusione tissutale è alla base di cambiamenti fatali.

Altri effetti collaterali degli alfa-2-adrenoagonisti includono: iperglicemia, ipotermia, vomito, poliuria, diminuzione della funzione motoria e secretoria del tratto gastrointestinale, diminuzione della salivazione, diminuzione della pressione intraoculare, midriasi, aumento dell'aggregazione piastrinica, diminuzione della sintesi degli ormoni steroidei. L'iperglicemia è una conseguenza dell'inibizione diretta della produzione di insulina da parte delle cellule beta delle isole di Langerhans del pancreas, il cui grado dipende dalla dose. La poliuria è associata all'inibizione della produzione di ormone antidiuretico e all'aumento della filtrazione glomerulare (Adams 1). Secondo Pascoe (2009), questo effetto può giocare un ruolo negativo negli animali ipovolemici, ma mancano ancora dati al riguardo. Il vomito è una complicanza comune nei cani e specialmente nei gatti che di solito si verifica dopo la somministrazione intramuscolare di un alfa2-agonista (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). I cani possono sviluppare una dilatazione gastrica acuta poche ore dopo la somministrazione di xilazina, specialmente in alcune razze come Basset, Great Dane e Setter. L'aumentato accumulo di gas nello stomaco e nell'intestino può interferire con l'interpretazione dei risultati di vari test diagnostici (Adams, 2001).

Gli alfa2-adrenoagonisti sono usati sia come farmaci indipendenti per fornire sedazione e analgesia, sia in combinazione con altri farmaci per la premedicazione, l'induzione e / o il mantenimento dell'anestesia. Per l'uso sistemico, i farmaci vengono somministrati per via endovenosa come bolo o come infusione continua. L'infusione endovenosa continua di dosi molto piccole di alfa2-agonisti può essere utilizzata per fornire sedazione a lungo termine, analgesia ed effetto ansiolitico. Nei gatti, una singola iniezione intramuscolare di medetomidina alla dose di 80 μg / kg o dexmedetomidina 40 μg / kg consente di eseguire procedure minimamente invasive come raggi X, radioterapia, apertura di ascessi, taglio di capelli, ecc.; lo stesso studio ha dimostrato che, se usati da soli, anche a dosi elevate, gli alfa2 agonisti non sono adatti per procedure più invasive come la castrazione, la laringoscopia o anche lo spazzolamento (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004) hanno dimostrato che l'aggiunta di butorfanolo o idromorfone alla medetomidina può aumentare l'analgesia e la sedazione senza aumentare gli effetti collaterali cardiovascolari nei cani. È stato anche dimostrato un aumento significativo dell'effetto sedativo con cambiamenti relativamente piccoli nel sistema cardiovascolare quando le dosi minime di medetomidina (1 μg / kg) sono state somministrate insieme al butorfanolo (0,1 mg / kg) (Girar et al., 2010). Dosi ultra basse di alfa2 agonisti altamente selettivi possono essere utilizzate per l'analgesia postoperatoria in combinazione con oppioidi e per alleviare l'agitazione e la disforia in cani e gatti (Lemke, 2004). Una diminuzione della concentrazione alveolare minima di isoflurano del 18% e del 59% è stata dimostrata con l'infusione di dexmedetomidina a dosi rispettivamente di 0,5 μg / kg / he 3 μg / kg / h (Pascoe et al., 2006). Durante l'anestesia con isoflurano nei cani con infusione di dexmedetomidina, gli effetti cardiorespiratori della dexmedetomidina sono meno pronunciati rispetto all'anestesia con propofol (Lin, 2008). L'anestesia basata su un alfa2-agonista con ketamina è caratterizzata da un'induzione rapida e solitamente silenziosa, un buon rilassamento muscolare e analgesia, consentendo manipolazioni altamente invasive. Diversi studi hanno dimostrato che la ketamina neutralizza parzialmente la bradicardia e le alterazioni dell'ECG derivanti dall'azione degli alfa2-agonisti nei cani (Haskins et al., 1986; Moens e Fargetton (1990), riduce in modo dose-dipendente la probabilità di vomito con l'introduzione di alfa2-adrenoagonisti in nei gatti (Verstegen et al., 1990) Lo stesso studio ha confermato risultati precedenti di aumento della depressione respiratoria con dosi crescenti di ketamina in presenza di alfa2-agonisti.

Con la somministrazione epidurale e subaracnoidea di alfa2-agonisti, si sviluppa l'analgesia, mediata dall'attivazione dei recettori alfa2-adrenergici presinaptici e postsinaptici situati nelle corna dorsali del midollo spinale. Secondo Campagnol et al. (2007), la somministrazione epidurale di dexmedetomidina ai cani fornisce un effetto analgesico aggiuntivo, con conseguente diminuzione della concentrazione alveolare minima di isoflurano. Rector et al. (1997) hanno dimostrato che la somministrazione epidurale di xilazina ai cani riduce la risposta alla stimolazione del dolore somatico in misura maggiore rispetto alla risposta alla stimolazione viscerale. Tuttavia, la somministrazione epidurale di alfa2-agonisti spesso produce gli stessi effetti cardio-respiratori negativi della somministrazione sistemica. Vesal et al. (1996), hanno dimostrato che nei cani l'analgesia postoperatoria dopo somministrazione epidurale di medetomidina è paragonabile a quella dopo somministrazione epidurale di ossimorfone, ma accompagnata da bradicardia; in alcuni animali si osserva un blocco atrioventricolare di 2 ° grado. In un altro studio sui cani, l'aggiunta di medetomidina alla morfina ha migliorato solo marginalmente l'analgesia epidurale dopo un intervento chirurgico al ginocchio rispetto alla sola morfina (Pacharinsak, 2003). Pertanto, la posizione degli alfa2-agonisti come farmaci per l'anestesia / analgesia epidurale / subaracnoidea non è stata ancora determinata..

La durata d'azione dei diversi alfa2-agonisti varia, ma tutti hanno un effetto abbastanza a lungo termine. Tuttavia, l'azione degli alfa2-agonisti può essere interrotta dalla somministrazione di specifici antagonisti dei recettori alfa2-adrenergici, come atipamezolo e yohimbina, che determinano una rapida inversione degli effetti cardio-respiratori, ma eliminano anche la sedazione e l'analgesia. La yohimbina è un alfa2-antagonista meno selettivo e meno specifico e il suo uso è spesso agitante, pertanto si ritiene preferibile l'uso di un atipamezolo più selettivo e altamente specifico (Lammintausta, 1991). È possibile che presto nella pratica clinica compaia una nuova generazione di alfa2-antagonisti, che non penetrano nel BBB e hanno solo un effetto periferico. Ricerche recenti hanno dimostrato che questi farmaci sono in grado di ridurre gli effetti negativi della dexmedetomidina sul sistema cardiovascolare senza influenzare in modo significativo i livelli di sedazione (Honkavaara et al., 2009).

Secondo le istruzioni per i farmaci appartenenti al gruppo degli alfa2-adrenoagonisti, il loro uso negli animali con malattie del sistema cardiovascolare è controindicato. Ciò, tuttavia, non concorda con il fatto che nella medicina umana questi farmaci sono stati studiati proprio su pazienti cardiopatici. Tre farmaci sono stati attivamente studiati negli esseri umani: clonidina, mivazerol e dexmedetomidina. L'obiettivo principale era sulle proprietà cardioprotettive degli alfa2-agonisti. Pertanto, diversi studi hanno dimostrato che i pazienti che assumevano clonidina nel periodo preoperatorio avevano meno probabilità di essere sottoposti a ischemia miocardica. Un altro studio in cui i pazienti hanno continuato a ricevere il farmaco durante l'intervento chirurgico e per diversi giorni dopo, i tassi di sopravvivenza a 30 giorni e 2 anni nel gruppo clonidina erano più alti rispetto al placebo. Numerosi studi hanno dimostrato che l'infusione perioperatoria di mevaserol in pazienti con malattia coronarica non solo riduce l'incidenza di ischemia miocardica, ma riduce anche il numero di complicanze e migliora l'esito nel periodo postoperatorio. L'infusione di dexmedetomidina durante l'intervento chirurgico aiuta ad evitare episodi di tachicardia e ipertensione, ma di solito aumenta il volume di infusione e il numero di vasopressori (Fleisher, 2009). A causa dell'ambiguità dell'azione degli alfa2-agonisti, si ritiene che non debbano essere usati (o usati con cautela) in animali con gravi malattie sistemiche. È possibile che con l'avvento di nuovi dati scientifici, questa posizione venga rivista..

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Estivo:

La caratteristica generale dei farmaci alfa2-adrenergici utilizzati nell'anestesia veterinaria

Gli agonisti alfa2-adrenergici, come xilazina, medetomidina e altri, sono ampiamente utilizzati nell'anestesia veterinaria per le loro proprietà ansiolitiche, sedative e antinocicettive. Sono usati da soli come agenti sedativi / analgesici, in combinazione con altri agenti anestetici o somministrati come infusioni a velocità costante. Sebbene l'uso di alfa2-agonisti sembri essere molto vantaggioso, hanno effetti cardiovascolari avversi dose-dipendenti, che includono aumento della resistenza vascolare sistemica, bradicardia, diminuzione dell'autput cardiaco, iper- e ipotensione. D'altra parte, l'alfa2-adrenoagonista più selettivo, la dexmedetomidina, viene sfruttata nei pazienti umani per la sedazione in unità di terapia intensiva e perioperatoria con rari effetti avversi. La dexmedetomidina è ora disponibile per i piccoli animali, ma ci sono ancora molte domande sulla somministrazione sicura degli alfa2-agonisti nella pratica veterinaria. Nella presente revisione stiamo cercando di riassumere le vecchie conoscenze ei risultati degli ultimi studi di alhpa2-agonisti, al fine di ottimizzare lo sfruttamento di questi farmaci.

Agonisti alfa2-adrenergici

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La stimolazione centrale dell'attività del sistema cardiovascolare viene effettuata attraverso il sistema nervoso simpatico attraverso i recettori adrenergici alfa2 e imidazolina. I recettori adrenergici alfa2 sono localizzati in molte parti del cervello, ma la maggior parte di essi si trova nei nuclei del tratto solitario. I recettori dell'imidazolina sono localizzati principalmente nella parte rostrale ventrolaterale del midollo allungato, nonché nelle cellule cromaffiniche del midollo surrenale.

La metildopa e la guanfacina hanno un effetto stimolante predominante sui recettori a2-adrenergici. La moxonidina e la rilmenidina stimolano principalmente i recettori dell'imidazolina. Tra i farmaci antipertensivi di questo gruppo, solo la clonidina ha una forma per somministrazione papaenterale ed è utilizzata nella pratica anestetica sia nel periodo pre- che postoperatorio. Stimolanti altamente selettivi dei recettori alfa2-adrenergici includono agonisti stranieri dei recettori alfa2-adrenergici - la dexmedetomidina, che ha un effetto antipertensivo, ma viene utilizzata principalmente come sedativo durante la gestione anestetica (per lungo tempo - solo in medicina veterinaria, ma non molto tempo fa è stata introdotta nella pratica clinica nell'uomo).

Agonisti alfa2-adrenergici: un posto in terapia

La clonidina può essere utilizzata con successo per alleviare le reazioni ipertensive durante e dopo l'intervento chirurgico, per prevenire la risposta iperdinamica del corpo ai fattori di stress (intubazione, risveglio ed estubazione del paziente).

Per la premedicazione, la clonidina viene somministrata per via orale o IM. Con l'accensione / l'introduzione della clonidina, si verifica inizialmente un aumento a breve termine della pressione sanguigna, che viene sostituito da un'ipotensione più prolungata. Somministrare agonisti alfa2-adrenergici per via endovenosa, preferibilmente per titolazione.

La clonidina può essere utilizzata nel periodo perioperatorio come componente analgesico e sedativo dell'anestesia generale. Ciò riduce la risposta emodinamica all'intubazione tracheale. Come componente dell'anestesia generale, aiuta a stabilizzare l'emodinamica, a ridurre la necessità di anestetici per inalazione (del 25-50%), ipnotici (di circa il 30%) e oppioidi (del 40-45%). La somministrazione postoperatoria di alfa2-agonisti riduce anche la necessità di oppioidi, prevenendo lo sviluppo della tolleranza..

A causa di una serie di effetti collaterali, della bassa controllabilità, della possibilità di sviluppare una grave ipotensione durante l'induzione e il mantenimento dell'anestesia, la clonidina non è ampiamente utilizzata. Tuttavia, in numerose situazioni cliniche, è prontamente utilizzato ai fini della premedicazione, nonché per potenziare gli effetti di alcuni agenti anestetici al fine di ridurne i dosaggi nella fase di mantenimento, nonché per arrestare episodi di ipertensione intraoperatoria difficili da trattare. Viene anche utilizzato nel periodo postoperatorio per alleviare l'ipertensione postoperatoria..

La clonidina può essere utilizzata per alleviare i brividi nel periodo postoperatorio.

La depressione respiratoria è accompagnata da miosi e assomiglia all'effetto degli oppioidi. Il trattamento per l'avvelenamento acuto comprende il supporto della ventilazione, la somministrazione di atropina o simpaticomimetici per controllare la bradicardia e il supporto volemico. La dopamina o la dobutamina vengono somministrate secondo necessità. Per gli alfa2-agonisti, esiste un antagonista specifico: atipamezolo, la cui introduzione inverte rapidamente i loro effetti sedativi e simpaticolitici.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Come risultato della stimolazione dei recettori a2-adrenergici centrali causati dai farmaci di questo gruppo e, in particolare, dalla clonidina, il centro vasomotorio viene soppresso, gli impulsi simpatici dal sistema nervoso centrale diminuiscono e l'attività dei sistemi adrenergici nella periferia viene soppressa. L'effetto risultante è una diminuzione della OPS e, in misura minore, della CO, che si manifesta con una diminuzione della pressione sanguigna. Gli agonisti dei recettori alfa2-adrenergici riducono la frequenza cardiaca e riducono la gravità del riflesso barocettivo mirato a compensare la diminuzione della pressione sanguigna, che è un meccanismo aggiuntivo per lo sviluppo della bradicardia. La clonidina riduce la formazione e il contenuto di renina nel plasma sanguigno, che contribuisce anche allo sviluppo dell'effetto ipotensivo con l'uso prolungato. Nonostante la diminuzione della pressione sanguigna, il livello del flusso sanguigno renale non cambia. Con l'uso a lungo termine, la clonidina provoca una ritenzione di sodio e acqua nel corpo e un aumento del VCP, che è uno dei motivi della diminuzione della sua efficacia.

Ad alte dosi, gli agonisti dei recettori alfa2-adrenergici attivano i recettori presinaptici a2-adrenergici periferici alle terminazioni dei neuroni adrenergici, attraverso i quali il rilascio di norepinefrina viene regolato in base al feedback negativo e quindi provoca un aumento a breve termine della pressione sanguigna dovuto alla vasocostrizione. A dosi terapeutiche, l'effetto pressorio della clonidina non viene rilevato, ma in caso di sovradosaggio può svilupparsi ipertensione grave.

A differenza del GHB e della fentolamina, la clonidina abbassa la pressione sanguigna senza causare una reazione posturale pronunciata. La clonidina provoca anche una diminuzione della pressione intraoculare riducendo la secrezione e migliorando il deflusso dell'umore acqueo.

Gli effetti farmacologici degli agonisti alfa2-adrenergici non si limitano agli effetti antipertensivi. La clonidina e la dexmedetomidina sono utilizzate anche per le loro proprietà sedative, ansiolitiche e analgesiche. La sedazione è associata alla depressione del principale nucleo adrenergico del cervello - locus ceruleus nella regione della fossa romboidale del midollo allungato. Come risultato della soppressione dei meccanismi dell'adenilato ciclasi e della proteina chinasi, l'attivazione neuronale e il rilascio di neurotrasmettitori diminuiscono.

La clonidina ha un pronunciato effetto sedativo e sopprime la risposta emodinamica del corpo allo stress (ad esempio, una risposta iperdinamica all'intubazione, fase traumatica dell'operazione, risveglio ed estubazione del paziente). Mostrando un effetto sedativo e potenziando l'effetto degli anestetici, la clonidina non influisce in modo significativo sul pattern EEG (che è molto importante durante gli interventi sulle arterie brachiocefaliche).

Sebbene l'attività analgesica intrinseca della clonidina sia insufficiente per ottenere l'analgesia perioperatoria, i farmaci sono in grado di potenziare l'azione degli anestetici generali e delle sostanze narcotiche, soprattutto se somministrati per via intratecale. Questo effetto positivo può ridurre significativamente le dosi di anestetici e stupefacenti usati durante l'anestesia generale. Una caratteristica importante della clonidina è la sua capacità di ridurre le manifestazioni somatovegetative dell'astinenza da oppiacei e alcol, probabilmente anche a causa di una diminuzione dell'attività adrenergica centrale..

La clonidina aumenta la durata dell'anestesia regionale e ha anche un effetto diretto sui recettori alfa2 postsinaptici delle corna posteriori del midollo spinale.

Alfa 2 agonisti

ADRENOMETICA ALFA-2
E ANESTESIA

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// New Drugs in Anesthesia Vol. 33,
N. 1, 1995, P. 81-103

La clonidina, un agonista del recettore 2-adrenergico (A2AP), è stata introdotta nella pratica clinica come farmaco antipertensivo oltre 25 anni fa. Oltre ad essere utilizzata come farmaco antipertensivo, la clonidina è stata utilizzata per molte condizioni che vanno dalla patologia psichiatrica al trattamento dei bambini con rachitismo. Nella pratica veterinaria è stato utilizzato come anestetico per diversi anni. Negli ultimi anni la ricerca sperimentale e clinica ha portato gli anestesisti a concentrarsi sull'uso di questa classe di farmaci come farmaci anestetici. L'ultima tendenza è lo sviluppo e l'uso di farmaci superselettivi come la dexometedomidina.

Fondamenti di farmacologia.

Classificazione dei recettori adrenergici.
Alquist ha differenziato i recettori adrenergici in sottoclassi alfa e beta, e questa classificazione è alla base della divisione secondo il meccanismo di azione e potenza delle moderne preparazioni di catecolamine sintetiche e naturali. L'intensità di azione delle catecolamine sui recettori beta-adrenergici ha permesso di distinguere due sottoclassi di recettori adrenergici beta 1 e beta 2. Per quanto riguarda i recettori alfa-adrenergici, il passo successivo è stato definirli come recettori adrenergici che regolano il rilascio di neurotrasmettitori. Come risultato di questi studi fisiologici, è stato scoperto che gli arenorecettori alfa-2 si trovano nella presinapsi e alfa 1 nella postsinapsi. Questa bella classificazione anatomica era, tuttavia, inutile, poiché sono stati trovati tali recettori adrenergici alfa-2 che erano localizzati postsinapticamente o addirittura al di fuori della sinapsi, e quindi è piuttosto difficile chiamarli regolatori del rilascio di neurotrasmettitori. La sintesi di antagonisti selettivi dei recettori alfa-adrenergici ha portato al fatto che i recettori alfa-adrenergici sono ora classificati in due sottogruppi secondo il principio farmacologico. L'attuale classificazione farmacologica in recettori adrenergici alfa-1 e alfa-2 si basa sulla risposta che si verifica in risposta agli agonisti selettivi per alfa-1 è prazosina e per alfa-2 è yohimbina.

Classificazione dei recettori adrenergici alfa-2
Esistono due nomenclature separate di questi recettori, una basata sui tratti farmacologici (alfa 2 A, B o C) e l'altra sul peso molecolare, e lo sviluppo di queste due nomenclature ha prodotto il risultato finale dei recettori alfa 2 adrenergici, a loro volta, sono divisi in tre sottogruppi. In accordo con la classificazione genetica molecolare, che si basa sulla localizzazione del gene responsabile della sintesi della proteina recettrice nel cromosoma, si distinguono i seguenti sottogruppi: alfa-2 C2 nel secondo cromosoma, alfa-2 C4 nel quarto e alfa-2 C10 nel decimo cromosoma. Diverse aree del cervello, così come in diversi organi, di solito contengono diversi sottotipi di recettori, ma questo non è affatto necessario..

Struttura del recettore alfa-2 adrenergico
La struttura di questi recettori è identica a quella di altri recettori neurotrasmettitori, inclusi altri recettori adrenergici alfa 1 e beta, la struttura muscarinica della dopamina. recettori per oppiacei, adenosina e serotonina. Queste proteine ​​sono costituite da una singola catena polipeptidica, che penetra attraverso la membrana cellulare sette volte di seguito. I domini recettoriali legati alla membrana idrofobica sono molto simili nella loro struttura primaria. Quindi, si pensa che i siti idrofobici riconoscano i ligandi endogeni come l'adrenalina e la norepinefrina. Diverse proteine ​​adrenergiche hanno diverse strutture delle regioni citoplasmatiche. Questa è la base della reazione del recettore e anche la composizione del citosol influisce su questo processo. Ciò si può vedere particolarmente chiaramente nell'esempio di come i recettori formano "punti di contatto" con i meccanismi effettori, a partire dalle proteine ​​che legano la guanina (proteine ​​G).

G-proteine.
Queste proteine ​​leganti forniscono il trasferimento del potenziale transmembrana al meccanismo effettore, che può essere un canale ionico transmembrana o una cascata intracellulare di messaggeri secondari. Assegnati circa 20 tipi di proteine ​​G, che differiscono nella composizione degli amminoacidi in una delle tre subunità, vale a dire alfa. Ciò garantisce la specificità della reazione svolta attraverso ogni tipo di recettore adrenergico. Le proteine ​​G possono anche essere classificate in base alla loro sensibilità alle tossine batteriche, al colera e alle tossine della pertosse. Esistono almeno quattro tipi di proteine ​​G sensibili alla tossina della pertosse, che si legano ai recettori adrenergici alfa2 e mediano la risposta fisiologica attraverso meccanismi effettori.

Meccanismi effettori.
Tutti i recettori alfa-2 adrenergici, quando attivati, sono in grado di inibire l'adenilato ciclasi. Di conseguenza, l'accumulo di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) diminuisce, la stimolazione della protein chinasi dipendente da cAMP diminuisce e, in definitiva, ciò inibisce la fosforilazione delle proteine ​​bersaglio regolatorie. Tuttavia, in molti casi, la riduzione dell'accumulo di cAMP non è sufficiente per innescare risposte adrenergiche alfa-2. Un altro meccanismo effettore è l'ingresso del potassio nella cellula attraverso i canali del potassio attivati ​​dal calcio. Questi cambiamenti nella permeabilità della membrana cellulare ai singoli ioni provocano l'iperpolarizzazione della membrana e possono inibire efficacemente i neuroni. L'attivazione dei recettori adrenergici alfa 2 inibisce anche i meccanismi di ingresso del calcio nella cellula attraverso i canali del calcio voltaggio-dipendenti nelle terminazioni nervose. Ciò potrebbe spiegare l'effetto inibitorio dei recettori adrenergici alfa-2 sul rilascio extracellulare di neurotrasmettitori..

Farmacologia applicata

Gli agonisti alfa-2 adrenergici possono essere suddivisi in tre classi principali: feniletilamine (come l'alfa-metilnorepinefrina), imidazoline (come la clonidina) e ossaloazepine (come l'azepexolo).
La clonidina, un derivato dell'imidazolina, è un agonista parziale selettivo dei recettori adrenergici alfa-2 con un rapporto di circa 200: 1 (da alfa-1 a alfa-2) La clonidina viene rapidamente e quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale e il suo picco di concentrazione plasmatica si osserva 60-90 minuti dopo ricezione. La clonidina può anche essere utilizzata in una formulazione di cerotti transdermici a rilascio prolungato a rilascio prolungato. In questo caso la concentrazione terapeutica nel sangue viene raggiunta dopo circa due giorni. L'emivita di eliminazione della clonidina è di 9-12 ore, con circa il 50% del farmaco metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi, mentre il resto viene escreto immodificato dai reni.
L'alfa-metildopa viene metabolizzata ad alfa-metilnoradrenalina, che è un agonista completo dei recettori adrenergici alfa-2 ed è circa 10 volte più selettiva per i recettori alfa-2 rispetto ai recettori adrenergici alfa 1. Poiché la trasformazione del farmaco in una sostanza attiva è necessaria, e avviene piuttosto lentamente (4-6 ore) e non è sempre prevedibile, finora è stata creata una singola forma di dosaggio parenterale del farmaco. Si chiama Guanabenz ed è quasi identico alla clonidina negli effetti clinici, ma il farmaco è meno attivo della clonidina e ha una durata di azione molto più breve, poiché il tempo di semieliminazione del farmaco è di 6 ore. La guanfacina ha l'emivita più lunga (14-18 ore) di tutti gli alfa-2 agonisti utilizzati nella pratica clinica. Gli ultimi due di questi farmaci sono derivati ​​della guanidina.
La medetomidina (4- [5] - [1-2,3-dimetilfenil [etil] imidazolo) è il prototipo di una nuova generazione di agonisti del recettore alfa-2 adrenergici superselettivi. Si tratta di un ordine di grandezza più selettivo della clonidina ed è un agonista completo di questa classe di recettori. La medetomidina è altamente attiva e attiva a concentrazioni molto basse (nanomolari). È ampiamente utilizzato nella pratica veterinaria in Europa. Da quando è diventato noto che solo l'enantiomero D di questo racemato è il principio attivo, la dexmedetomidina è stata introdotta nella pratica clinica. Gli studi di Fase III hanno assicurato l'introduzione di questo farmaco in Europa e negli Stati Uniti per l'uso nel periodo perioperatorio.
Alcuni ligandi aventi un anello imidazolico nella loro struttura possono legarsi ai recettori preferiti dell'imidazolo non adrenergico, nonché ai recettori alfa-2 adrenergici. L'effetto dei ligandi dei recettori alfa-2 adrenergici sul sistema cardiovascolare dipende dall'attivazione dei recettori imidazolici in questo caso.

Farmacologia clinica degli agonisti adrenergici alfa-2

Azione farmacologica degli agonisti adrenergici alfa-2 su vari organi e sistemi.
sistema nervoso centrale.
La più significativa delle azioni degli adrenomimetici alfa-2 sul sistema nervoso centrale è la sedazione. Sebbene questa proprietà sia indesiderabile quando la clonidina viene prescritta a pazienti ipertesi, può essere molto importante quando la stessa clonidina viene utilizzata per la premedicazione. Questa azione degli agonisti alfa-2 adrenergici è significativamente potenziata quando somministrati contemporaneamente alle benzodiazepine. Recentemente, è stato localizzato il luogo di realizzazione dell'effetto sedativo di questi farmaci nel sistema nervoso centrale. A livello molecolare, questo è l'effetto degli agonisti adrenergici alfa-2 sui recettori adrenergici alfa-2 postsinaptici e sulla proteina G sensibile alla tossina della pertosse, che di conseguenza porta all'inibizione dell'attività dell'adenilato ciclasi, che, a sua volta, dà un cambiamento nella fosforilazione delle proteine ​​che formano i canali ionici.
Un altro effetto molto importante degli agonisti adrenergici alfa-2 è l'ansiolitico, che è paragonabile a quello dei derivati ​​delle benzodiazepine. La clonidina può anche alleviare gli attacchi di panico negli esseri umani. Tuttavia, dosi più elevate di agonisti adrenergici alfa-2 possono causare l'effetto ansiogeno opposto attraverso la stimolazione dei recettori alfa-1.
L'attivazione dei recettori alfa-2 adrenergici ha un potente effetto analgesico sia a livello spinale che sopraspinale. In un esperimento su animali, la clonidina ha prodotto un effetto analgesico più pronunciato della morfina. Inoltre, quando gli oppiacei e gli agonisti alfa-2 adrenergici vengono somministrati insieme, si nota un sinergismo della loro attività analgesica. Il vantaggio della combinazione della clonidina con i farmaci è che è necessaria una dose inferiore di ciascun farmaco per ottenere un adeguato sollievo dal dolore, che a sua volta riduce sia la frequenza che la gravità degli effetti collaterali. Ossipov et al. ha studiato le interazioni tra clonidina e oppiacei nei ratti. Il tipo di interazione dipendeva dalla via di somministrazione (sistemica o intratecale), dal rapporto tra le dosi dei farmaci somministrati e dal livello di stimolazione del dolore (spinale o sopraspinale). Il sinergismo è stato riscontrato solo quando i farmaci venivano somministrati per via intratecale e solo quando l'arco riflesso si chiudeva a livello spinale (test di schiacciamento della coda di ratto).
Eisenach et al. ha condotto uno studio clinico al fine di determinare come la clonidina e il fentanil interagiscono quando somministrati per via epidurale, cioè se la loro interazione è sommatoria o sinergica nell'analgesia postoperatoria. Sebbene l'analisi isobolografica abbia mostrato la stessa interazione di sommatoria, i gruppi di pazienti erano troppo piccoli per rilevare una vera sinergia di sommatoria, se presente..
Il potente effetto analgesico della clonidina non può essere interrotto dalla somministrazione di naloxone, un antagonista degli oppiacei, quindi l'analgesia data dagli oppiacei e dalla clonidina hanno meccanismi d'azione diversi, ma il punto di applicazione di questi farmaci è lo stesso e hanno lo stesso meccanismo post-recettore. Pertanto, a questi farmaci può svilupparsi una tolleranza incrociata. Gli alfa-2 agonisti sono utili in situazioni in cui è presente astinenza da oppiacei.
Recentemente, gli agonisti alfa-2 adrenergici sono stati usati per trattare altri sintomi di astinenza come l'astinenza da alcol e benzodiazepine. Negli esseri umani, la dexmedetomidina può alleviare il dolore ischemico e regolare la componente affettiva del dolore ischemico. Tuttavia, nell'esperimento, la somministrazione di questo farmaco a una dose di 25-50 μg / kg nell'esperimento non ha influenzato la percezione del dolore..
Una delle proprietà molto importanti di questo gruppo di farmaci è la loro capacità di ridurre la necessità di anestetici per inalazione. Kaukinen e Pyykko hanno dimostrato una diminuzione del 15% della concentrazione alveolare minima di fluorotano durante un esperimento subacuto con clonidina su ratti. Bloor e Flacke hanno notato che la clonidina può abbassare il MAC per il fluorotano di oltre il 50%, a seconda della dose. Questa diminuzione della MAC è reversibile con gli alfa-2 antagonisti. Il fattore limitante è l'affinità della clonidina per i recettori adrenergici alfa-1 e la loro attivazione. In questo caso, c'è un antagonismo funzionale nel sistema nervoso centrale. Gli agonisti adrenergici alfa-2 più selettivi possono ridurre ulteriormente la MAC per gli anestetici inalatori. L'azepexolo riduce la MAC per l'isoflurano nei cani dell'85%, mentre la dexmetedomidina, l'agonista adrenergico alfa-2 più selettivo, riduce la MAC per il fluorotano negli animali di oltre il 95%. Ciò dimostra che il farmaco stesso può agire come un anestetico. In questo caso, i recettori degli oppiacei non sono attivati ​​Questa diminuzione della necessità di anestetici si nota anche negli esseri umani non è limitata ai soli anestetici per inalazione (vedi sotto).
Gli agonisti alfa-2 adrenergici possono anche abbassare la pressione intraoculare, quindi questi farmaci possono essere utilizzati per prevenire un aumento della pressione intraoculare durante la laringoscopia e l'intubazione. Si dice che questi farmaci abbassino la pressione intraoculare sia riducendo la produzione di umore acqueo sia facilitando il drenaggio dell'umore acqueo dall'occhio. Tuttavia, il meccanismo del recettore rimane controverso, poiché alcuni autori ritengono che l'imidazolo piuttosto che i recettori adrenergici alfa-2 siano responsabili di questa azione..
L'uso sperimentale di alfa-2 agonisti e antagonisti nella ricerca sulla protezione del tessuto cerebrale durante l'ischemia ha portato a dati controversi.
Hoffman et al. hanno riferito che la clonidina e la dexmedetomidina possono migliorare i risultati se utilizzate nell'ischemia cerebrale globale non assoluta. Recentemente, l'effetto neuroprotettivo della dexmedetomidina è stato confermato in un esperimento su conigli con ischemia focale, anche quando il farmaco è stato somministrato dopo l'esordio dell'ischemia. D'altra parte, Gustafson et al. ha dimostrato che l'idazoxan, un antagonista del recettore alfa-2 adrenergico, può anche agire come agente cerebroprotettivo nell'ischemia globale. Questo paradosso può essere risolto da un recente post di Maiese et al. Hanno dimostrato che sia idazoxan che rilmenidina, agonisti e antagonisti dei recettori adrenergici alfa-2, hanno affinità per i recettori imidazolici, attraverso i quali si realizza l'effetto cerebroprotettivo. Pertanto, i recettori alfa-2 adrenergici non sono coinvolti in questo meccanismo. Tuttavia, indipendentemente dal meccanismo d'azione, riteniamo che non sia associato ai vasi cerebrali, sebbene la dexmedetomidina possa ridurre la velocità del flusso sanguigno cerebrale in modo dose-dipendente..
Il sistema cardiovascolare.
Gli effetti degli agonisti alfa-2 adrenergici sul sistema cardiovascolare possono essere classificati in periferici e centrali. Gli alfa-2 agonisti inibiscono il rilascio di norepinefrina dalle terminazioni nervose presinaptiche periferiche e questa proprietà di questo gruppo di farmaci dà bradicardia. Fino ad ora, i recettori adrenergici alfa-2 postsinaptici non sono stati trovati nel miocardio, quindi è improbabile che gli agonisti adrenergici alfa-2 abbiano un effetto diretto sul miocardio. I recettori postsinaptici alfa-2 adrenergici sono presenti sia nel letto arterioso che venoso, quindi è possibile la vasocostrizione..
Da un punto di vista clinico, l'effetto degli adrenomimetici alfa-2 sul flusso sanguigno coronarico è molto importante nell'effetto di questi farmaci sul letto vascolare. Il loro effetto vasocostrittore sui vasi coronarici può causare ischemia. Tuttavia, qualsiasi effetto vasocostrittore diretto può essere compensato da una diminuzione del tono simpatico. Inoltre, gli adrenomimetici alfa-2 promuovono anche il rilascio di un endotelio derivato dal fattore di rilassamento (ossido nitrico) nelle arterie coronarie e aumentano il flusso sanguigno coronarico attraverso il meccanismo dell'adenosina endogena ed esogena in un modello in vivo.
La somministrazione intratecale di clonidina determina un effetto bifasico sulla pressione sanguigna, con una piccola dose (150 mcg) che causa ipotensione, mentre una dose elevata (450 mcg) causa ipertensione, principalmente a causa della vasocostrizione periferica. Una dose moderata (300 mcg) ha scarso effetto sulla pressione sanguigna, principalmente a causa dell'equalizzazione degli effetti periferici e centrali.
La clonidina induce ipotensione e bradicardia attraverso le strutture del SNC. Il meccanismo di questi effetti può includere l'inibizione del tono simpatico e il potenziamento del tono parasimpatico. Tuttavia, l'esatto meccanismo d'azione è sconosciuto. Considerando che il nucleo del tractus solitaruis (è noto che questa struttura è in grado di regolare l'attività del sistema nervoso parasimpatico) è un punto centrale molto importante di applicazione dell'azione della clonidina. Sono noti anche altri nuclei: il locus coeruleus, il nucleo motorio posteriore del nervo vago e il nucleo reticularis lateralis, che possono anche partecipare all'attuazione di effetti come ipotensione e bradicardia. La bradicardia è particolarmente comune nei pazienti che hanno una frequenza cardiaca inizialmente bassa e quando il bromuro di vecuronio è usato come miorilassante, perché ha un effetto simile all'atropina.
Recentemente, Tibricia e Bousquet et al. ha confermato che i recettori dell'imidazolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo dell'effetto ipotensivo quando si utilizzano agonisti adrenergici alfa-2. Hanno anche suggerito che gli effetti antiipertensivi e sedativi degli adrenomimetici alfa-2 sono mediati attraverso diversi recettori..
Gli agonisti alfa-2 adrenergici hanno anche un effetto antiaritmico. La dexmedetomidina allevia le aritmie indotte dall'adrenalina durante l'anestesia fluorotanica. Sia i recettori alfa-2 adrenergici centrali che i recettori imidazolo sono coinvolti nell'azione antiaritmica del farmaco. Un effetto antiaritmico non è stato osservato in un esperimento su animali, il che ci consente di supporre che questa azione si realizzi attraverso il nervo vago..
Anche l'effetto degli adrenomimetici alfa-2 sul flusso sanguigno cerebrale durante l'anestesia non è stato trascurato. Zornow et al. e Karlsson et al. ha dimostrato che la dexmedetomidina riduce il flusso sanguigno cerebrale nei cani durante l'anestesia con isoflurano e fluorotano. Questa idea può essere attraente perché aiuta a proteggere il cervello dalla circolazione sanguigna in eccesso. Questa ipotesi è stata recentemente confermata dal rapporto di McPherson e Traystman, che hanno dimostrato che la dexmedetomidina facilita la risposta del tessuto cerebrale all'ipossia durante l'anestesia con isoflurano..

Sistema respiratorio.
L'effetto inibitorio della clonidina sulla respirazione è impercettibile fino a quando non vengono utilizzate dosi elevate. Eisenach ha riferito che la somministrazione endovenosa di clonidina era ipossica e ha associato cambiamenti nell'aggregazione piastrinica a questo. Sebbene gli agonisti alfa-2 adrenergici possano causare una moderata depressione respiratoria, l'effetto della clonidina a questo riguardo è significativamente più debole dell'effetto di molti analgesici narcotici. A dosi clinicamente applicabili, la depressione respiratoria non può essere segnalata se non in test molto sensibili, come studi che utilizzano la ventilazione a gas con un alto contenuto di CO2. La clonidina non aumenta la depressione respiratoria che può essere causata dagli oppiacei. Inoltre, la clonidina per via inalatoria può alleviare la broncocostrizione in pazienti con asma bronchiale e può essere utilizzata anche in pazienti con sindrome da apnea notturna..
Sistema endocrino.
Gli adrenomimetici alfa-2 aumentano la secrezione dell'ormone della crescita. Sebbene il meccanismo esatto di questo fenomeno non sia ancora chiaro, Devsea et al. ha suggerito che i recettori alfa-2 adrenergici possono attivare il fattore di rilascio dell'ormone della crescita. Gli alfa-2 agonisti, che contengono strutture imidazoliche, inibiscono la steroidogenesi. Tuttavia, quando si utilizzano dosi terapeutiche medie, questo effetto non può essere di grave importanza. Questi farmaci riducono il tono simpatico, quindi possono alleviare il cosiddetto "stress chirurgico". Sebbene studi in vitro abbiano dimostrato che questi farmaci regolano la produzione di catecolamine nel midollo surrenale, questo effetto è contestato da altri autori. Inoltre, gli alfa-2 agonisti possono inibire direttamente la produzione di insulina da parte delle cellule beta delle isole di Langerhans nel pancreas. Ancora una volta, questa azione non porterà a una grave ipoglicemia se il farmaco viene utilizzato a dosi terapeutiche moderate..

Apparato digerente.
Gli alfa-2 agonisti inibiscono la produzione di saliva, che è utile se usati per la premedicazione. Gli alfa-2 agonisti possono influenzare la secrezione di acido cloridrico nello stomaco attraverso meccanismi presinaptici, sebbene non vi sia alcun cambiamento significativo nell'acidità dell'ambiente gastrico negli esseri umani. Questi farmaci possono anche bloccare la secrezione di acqua ed elettroliti nel lume dell'intestino tenue, quindi sono efficaci per il trattamento della diarrea acquosa.

sistema urinario.
Gli agonisti alfa-2 adrenergici hanno un effetto diuretico, specialmente negli animali. L'inibizione della produzione di ormone antidiuretico (ADH) e un aumento della filtrazione glomerulare sono i principali meccanismi di questo effetto. Recentemente, è stato suggerito che questi farmaci stimolino il rilascio del fattore natriuretico atriale.

Sistema sanguigno.
L'aggregazione piastrinica sotto l'influenza di alfa-2 agonisti adrenergici aumenta. In un contesto clinico, questo effetto è bilanciato da una diminuzione della concentrazione di catecolamine circolanti.

L'uso di alfa-2 adrenomimetici nella pratica anestetica.
Utilizzare per la premedicazione.
Poiché gli effetti sedativi, ansiolitici e anti-sialoici sono benefici interessanti per la premedicazione, non sorprende che questi farmaci debbano essere usati per la premedicazione. Recentemente, Doak e Duke hanno riferito che la clonidina orale 5 mcg ha migliorato gli effetti ipercinetici dell'induzione della ketamina. Un altro vantaggio degli alfa-2 agonisti come farmaci di premedicazione è la loro capacità di potenziare l'effetto analgesico di altri farmaci, così come la loro capacità di ridurre la necessità di altri anestetici durante l'intervento chirurgico. Questa azione è sempre rilevata, indipendentemente dal tipo di anestetico, sia che sia endovenoso, sia che si tratti di un anestetico inalatorio o di un blocco regionale. Ad esempio, Ghignone et al. ha riferito che la premedicazione con clonidina orale alla dose di 5 μg / kg ha ridotto del 45% la necessità di fentanil per l'induzione e l'intubazione durante l'innesto di bypass coronarico con circolazione artificiale. Nello stesso gruppo di pazienti, Flacke e colleghi hanno notato che la clonidina ha ridotto del 40% la necessità di sufentanil. Engleman et al. ha dimostrato che la premedicazione con clonidina alla dose di 5 μg / kg riduce la dose di droperidolo necessaria per mantenere stabile l'emodinamica durante la chirurgia aortica. È stata anche segnalata una riduzione della dose di tiopentale e propofol per l'induzione quando si usano clonidina o dexmedetomidina per la premedicazione. Queste caratteristiche consentono al paziente di riprendersi dall'anestesia più velocemente. Utilizzando la tecnica del potenziale evocato per valutare il recupero dalla sedazione di clonidina e diazepam, Kumar et al. ha scoperto che quelli trattati con clonidina si sono svegliati più velocemente. Inoltre, la clonidina orale alla dose di 150 mcg può prolungare l'anestesia spinale della tetracaina..
Gli adrenomimetici alfa-2 attenuano le reazioni di stress attraverso i meccanismi delle catecolamine. Questo è molto importante nella pratica anestetica. Carabine et al. ha suggerito che la dose più appropriata di clonidina per la premedicazione è di 200 mcg e non avremo alcun beneficio dall'aumento della dose. Altri ricercatori raccomandano dosi più elevate. L'efficacia della dexmedetomidina è attivamente studiata in Finlandia. La somministrazione endovenosa del farmaco a dosi comprese tra 0,3 e 0,6 μg / kg ha fornito l'effetto ottimale della premedicazione. Aantaa et al. ha anche condotto studi sull'efficacia della somministrazione intramuscolare del farmaco, poiché questo modo del suo utilizzo è più adatto in un contesto clinico. Hanno dimostrato che con l'iniezione intramuscolare del farmaco alla dose di 1 μg / kg, la premedicazione sarebbe adeguata. Tuttavia, con brevi interventi chirurgici, la durata dell'effetto sedativo supera la durata dell'operazione stessa..
Flacke et al. hanno riferito che i parametri emodinamici nei pazienti durante l'innesto di bypass coronarico con AIC erano migliori e la dose del farmaco è stata ridotta. Ghignone et al. hanno riportato gli stessi risultati in un gruppo simile di pazienti. Sebbene questi benefici siano stati confermati nei pazienti sottoposti a bypass coronarico, questo significativo beneficio non è stato riscontrato nei pazienti sottoposti a interventi sull'arteria carotide. Gli adrenomimetici alfa-2 sono stati utilizzati con successo in anestesiologia geriatrica.
Recentemente, gli adrenomimetici alfa-2 sono stati utilizzati per la premedicazione in anestesiologia pediatrica. È stato confermato che la clonidina è più efficace a questo scopo del diazepam nei pazienti di età compresa tra 4 e 12 anni. Inoltre, nei bambini trattati con clonidina, l'emodinamica era più stabile durante l'intubazione, senza ipotensione e bradicardia significative..
Uno degli svantaggi significativi della somministrazione orale di clonidina per la premedicazione a una dose di 300 mcg è che il farmaco non influenza il volume corrente, la frequenza respiratoria o la tensione di anidride carbonica di fine espirazione. Tuttavia, il farmaco influenza le risposte di CO2, suggerendo che il farmaco è potenzialmente depressione respiratoria. D'altra parte, Bailley et al. ha mostrato che la somministrazione orale di clonidina a una dose da 4 a 5 μg / kg non sopprime queste reazioni. Risultati simili sono stati riportati da Jarviss et al. Inoltre, questi due rapporti hanno dimostrato che la clonidina non potenzia la depressione respiratoria indotta dagli oppiacei. Un altro noto svantaggio della clonidina è la bradicardia e l'ipotensione. Queste complicazioni sono state descritte in diversi rapporti. L'atropina è il farmaco di scelta per il trattamento della bradicardia, tuttavia, a dosi di clonidina (superiori a 5 mcg / kg), l'effetto dell'atropina può manifestarsi più tardi del solito. D'altra parte, la clonidina potenzia l'effetto pressorio dell'efedrina.
Uso intraoperatorio.
Sebbene gli adrenomimetici alfa-2 abbiano effetti sedativi e analgesici, sono usati raramente come unico farmaco in anestesia. Abbiamo diversi post che descrivono il loro utilizzo durante l'operazione. Segal et al. ha studiato l'efficacia della somministrazione parenterale di clonidina nel periodo perioperatorio. Hanno riportato una ridotta necessità di anestetico, maggiore stabilità emodinamica, risveglio più rapido e minore necessità di morfina per alleviare il dolore postoperatorio nei pazienti con chirurgia addominale inferiore. Quintin riporta gli stessi benefici della clonidina negli interventi aortici addominali, oltre ad una diminuzione della concentrazione di noradrenalina, epinefrina e vasopressina nel sangue dei pazienti dopo l'intervento (infusione endovenosa di clonidina nel periodo perioperatorio alla dose di 7 μg / kg per 120 min). diminuzione della necessità di analgesici narcotici dopo l'intervento chirurgico.
Un altro modo di utilizzare gli agonisti adrenergici alfa-2 è somministrarli nello spazio subaracnoideo o epidurale per potenziare gli anestetici locali. Racle et al. hanno riferito che la somministrazione intratecale di clonidina alla dose di 150 mcg in pazienti anziani ha aumentato e prolungato l'anestesia spinale con bupivacaina e questo metodo è stato più efficace della combinazione di bupivacaina con noradrenalina (200 mcg). Bonnett et al. ha dimostrato che la clonidina in modo dose-dipendente prolunga l'anestesia della tetracaina spinale. Per quanto riguarda l'anestesia epidurale, l'aggiunta di clonidina alla lidocaina aumenta l'efficacia del sollievo dal dolore. Un altro vantaggio è la maggiore stabilità emodinamica e l'effetto sedativo della clonidina rispetto alla lidocaina o alla combinazione di lidocaina con adrenalina. La somministrazione sia epidurale che endovenosa di clonidina riduce la necessità di analgesici narcotici nel periodo postoperatorio.

Utilizzare nel periodo postoperatorio.
Il potente effetto analgesico degli alfa-2 agonisti ne consente l'uso nel periodo postoperatorio. La più conveniente in questo caso è la via di somministrazione epidurale. L'efficacia della clonidina in questo caso dipende dall'intensità del dolore. Molti autori hanno confermato l'efficacia del farmaco quando utilizzato in ortopedia, ginecologia, chirurgia toracica e addominale. Hanno usato diverse dosi di clonidina (una media di 3 μg / kg epidurale). Gli effetti collaterali più gravi con le dosi in bolo sono stati depressione respiratoria, ipotensione e bradicardia..
Per evitare tutti questi problemi è stata proposta una somministrazione epidurale continua a lungo termine di piccolissime dosi di clonidina (800 μg - bolo, e poi 20 μg / ora) In questo caso è vantaggioso combinare la clonidina con anestetici locali e analgesici narcotici, e questa tecnica è particolarmente utile giustificato nella pratica ostetrica durante e dopo il taglio cesareo. È interessante notare che, se la bupivacaina viene sostituita dalla 2-cloroprocaina, c'è un antagonismo tra essa e la clonidina in relazione all'azione analgesica, la stessa situazione è stata osservata con gli oppiacei. Oltre a quanto sopra, va notato che la clonidina è efficace come monopreparazione (150 μg epidurale una volta) per un sollievo dal dolore sufficientemente affidabile dopo il taglio cesareo.
Esistono anche prove che la clonidina è efficace per alleviare il dolore dopo un intervento chirurgico minore quando somministrata per via intramuscolare (2 μg / kg). Nonostante la concentrazione del farmaco nel plasma sia maggiore rispetto alla somministrazione epidurale, la frequenza degli effetti collaterali come ipotensione, bradicardia e brividi rimane invariata..
Un'altra via di somministrazione può essere endovenosa. È stato riportato che 150 μg di clonidina e 5 mg di morfina sono ugualmente efficaci dopo interventi ortopedici. Tuttavia, questo effetto non è stato osservato dopo la colecistectomia..
L'uso della clonidina in pazienti con malattia coronarica rimane controverso a causa del fatto che è possibile una diminuzione del consumo di ossigeno e depressione respiratoria..

Altre applicazioni.
Poiché gli alfa-2 agonisti hanno un potente effetto analgesico, il loro uso è giustificato non solo nel periodo postoperatorio. L'uso epidurale di clonidina alla dose di 100-900 mcg è efficace nei pazienti con dolore neuropatico. La clonidina epidurale può anche essere efficace nel trattamento di pazienti con distrofia simpatica riflessa refrattaria. L'iperalgesia in questi pazienti può essere rimossa anche con l'uso di forme transdermiche di clonidina. Queste forme sono utili anche per alleviare il dolore nella neuropatia diabetica. Molto probabilmente, l'effetto si realizza qui su base periferica..
I rapporti secondo cui la somministrazione intratecale di clonidina insieme a morfina o idromorfone sono un'ottima alternativa per il trattamento della sindrome del dolore nei pazienti con tumore terminale sembrano piuttosto aneddotici. Un rapporto ha riportato il successo dell'uso intratecale della clonidina nello sviluppo della tolleranza alla morfina. Questo certamente merita attenzione, poiché aiuterà questi pazienti..

conclusioni
In questa recensione, abbiamo cercato di fornire a studenti e professionisti materiale di lavoro sul meccanismo d'azione, fisiologia e farmacologia di una nuova classe di anestetici: alfa-2 adrenomimetici. Ora i loro vantaggi sono diventati ancora più chiari, poiché sono stati sintetizzati farmaci superselettivi di questa classe. Recenti scoperte rivoluzionarie nella biologia molecolare hanno permesso di identificare sottoclassi di recettori e sintetizzare i farmaci più selettivi e più sicuri per l'anestesia.